Traitement de l’anémie dans les hémopathies malignes des sujets âgés

Hématologie. Volume 12, 33-7, Août 2006, Revue

Auteur(s) : Pascal Chaibi , Service de médecine interne-gériatrie du Pr Piette, hôpital Charles-Foix, 94200 Ivry-sur-Seine, France, Service hématologie du Pr Dombret, hôpital Saint-Louis, 1 av. Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10, France.

ARTICLE Auteur(s) : Pascal Chaibi1,2 1Service de médecine interne-gériatrie du Pr Piette, hôpital Charles-Foix, 94200 Ivry-sur-Seine, France 2Service hématologie du Pr Dombret, hôpital Saint-Louis, 1 av. Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10, France L’anémie est fréquente chez les patients âgés. Sa prévalence est de 10 à 11 % dans la population non institutionnalisée de plus de 65 ans, et elle augmente avec l’âge puisqu’elle peut atteindre 20 à 25 % chez les plus de 85 ans [1, 2]. Cependant, il n’existe pas d’argument formel pour penser que cette forte prévalence de l’anémie chez les sujets âgés soit liée au vieillissement physiologique de l’hématopoïèse.L’existence d’une anémie chez un patient jeune, atteint d’hémopathie maligne, est en général liée à l’hémopathie, même si parfois se surajoutent d’autres causes d’anémie. Chez les patients âgés atteints d’hémopathies malignes et anémiques, une enquête étiologique rigoureuse est nécessaire, surtout dans les hémopathies les moins rapidement évolutives (leucémie lymphoïde chronique, myélome, lymphome non hodgkinien de bas grade…). Cette enquête étiologique permet d’adapter au mieux l’attitude thérapeutique, d’une part en évitant de poser des indications de chimiothérapie par excès pour des hémopathies malignes chez des sujets âgés ayant une anémie d’autre cause, et d’autre part en permettant souvent la mise en route d’un traitement adapté et efficace de l’anémie pour elle-même [2]. Quelles étiologies de l’anémie rechercher chez le sujet âgé ? Les carences en fer, en folates et en vitamine B12 sont responsables de plus du tiers des anémies des sujets âgés [1]. Leur diagnostic est aisé, reposant sur des dosages sanguins, et leur traitement bien codifié. Du fait de leur grande fréquence dans cette classe d’âge, il semble utile de les rechercher systématiquement chez un patient âgé anémique atteint d’hémopathie maligne. Le vieillissement rénal s’accompagne d’une réduction néphronique physiologique avec diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) de l’ordre de 1 mL/mn/1,73 m2/an à partir de 55-60 ans. L’insuffisance rénale chronique est par ailleurs un problème fréquent chez les patients âgés, particulièrement s’ils sont polypathologiques. La prévalence de l’insuffisance rénale chronique, de modérée (DFG entre 59 et 30 mL/mn) à terminale (DFG < 15 mL/mn) est estimée à 7 % chez les sujets de 60 à 69 ans et atteint 25 % chez les plus de 70 ans [3]. Dans cette dernière classe d’âge, elle atteint 30 % en cas d’hypertension artérielle, et 35 % en cas de diabète. L’insuffisance rénale chronique peut donc être souvent mise en cause comme facteur étiologique d’anémie chez les patients âgés [4]. La difficulté est d’apprécier la fonction rénale chez les sujets âgés : le chiffre de créatininémie n’est pas un bon reflet du DFG, puisqu’il dépend à la fois de la fonction rénale et de la masse musculaire. Au cours du vieillissement, il existe une fonte physiologique de la masse musculaire aboutissant à la sarcopénie caractéristique des sujets âgés. Un chiffre normal de créatininémie ne permet alors pas d’éliminer une dégradation fonctionnelle rénale déjà importante. Pendant longtemps, les gériatres et les néphrologues ont utilisé la formule de Gault-Cockcroft [5], prenant en compte l’âge et le poids, pour évaluer la fonction rénale chez les sujets âgés. Mais cette formule a tendance à sous-estimer considérablement le DFG. Actuellement, le DFG des sujets âgés est calculé en utilisant des formules de type MDRD [6], prenant en compte l’âge uniquement, qui en donnent une approximation plus fiable. Le dosage de l’érythropoïétine endogène peut être utile pour savoir si, chez un patient âgé atteint d’hémopathie maligne, une insuffisance rénale chronique modérée participe à cette anémie [4]. Il reste trente pour cent des anémies des sujets âgés qui sont dites de cause inconnue [1], c’est-à-dire non retrouvée lors d’un bilan étiologique n’incluant pas un myélogramme. Il est très probable qu’une bonne part de ces anémies de cause inconnue soient liées à une myélodysplasie. En effet, la prévalence des myélodysplasies est élevée chez les sujets âgés (> 1/500 chez les sujets de plus de 60 ans, atteignant 2 % chez les plus de 80 ans) [7]. L’association myélodysplasie + hémopathie maligne lymphoïde n’est pas exceptionnelle chez les patients âgés. Le diagnostic de myélodysplasie permet alors d’adapter la prise en charge de l’anémie (traitement par érythropoïétine ou association Epo–G-CSF). Implications cliniques de l’anémie chez le sujet âgé Au-delà des symptômes classiques rencontrés chez le sujet jeune, l’anémie peut se traduire chez le sujet âgé par des manifestations cliniques plus sévères. Ceci est lié bien évidemment à la plus grande fréquence des polypathologies dans cette classe d’âge, mais aussi au vieillissement des organes avec diminution de leur réserve fonctionnelle et donc diminution de leur capacité d’adaptation à l’anémie, ce qui peut conduire à un tableau de défaillance d’organe sans pathologie sous-jacente. Asthénie et dépendance fonctionnelle La fatigue est une manifestation fréquente chez les patients atteints de pathologies malignes ; elle est liée à la fois à une composante de détresse psychologique et à une diminution d’énergie physique, dont l’anémie est la cause la plus fréquente. Elle peut entraîner une diminution de l’autonomie physique qui, chez le patient âgé, a des conséquences majeures : dépendance fonctionnelle avec nécessité d’aide au domicile, diminution d’activité physique aggravant la sarcopénie… Chez les sujets âgés, le retentissement fonctionnel majeur de l’anémie a été objectivé dans de nombreuses études montrant qu’elle est associée à une diminution de la force musculaire, de l’autonomie physique et à un risque accru de chutes [2, 8, 9]. Anémie et complications cardiovasculaires L’anémie chronique est un facteur favorisant l’apparition d’une hypertrophie ventriculaire gauche secondaire à l’augmentation de l’éjection cardiaque. Chez le sujet âgé, l’anémie est un facteur de risque majeur de survenue d’insuffisance cardiaque congestive et de manifestations ischémiques myocardiques [2]. La mortalité par coronaropathie [10] chez les plus de 65 ans augmente significativement si l’hématocrite est inférieur à 33 % sans correction. La prise en charge thérapeutique de l’anémie est donc essentielle pour préserver la fonction myocardique, surtout en cas d’utilisation de drogues de chimiothérapie cardiotoxiques. Anémie et troubles cognitifs L’existence d’une corrélation entre anémie chronique et risque de maladie d’Alzheimer a été mise en évidence d’abord par une publication de Beard et al. [11], puis confirmée dans des travaux ultérieurs. Chez le sujet âgé atteint de cancer, l’anémie est associée à des complications cognitives et thymiques à type de difficultés de concentrations, de diminution des performances cognitives et de dépression [12]. Anémie et complications iatrogènes Des médicaments classiques de chimiothérapie comme les anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche se lient aux érythrocytes [13]. L’anémie peut augmenter le risque d’effets secondaires médicamenteux par diminution de la fraction médicamenteuse liée et augmentation de leur fraction libre, et aussi par l’hypoxie tissulaire qu’elle entraîne et qui augmente la susceptibilité des tissus à ces complications. Plusieurs études [13, 14] ont montré que le risque de complications des chimiothérapies, et spécialement le risque de toxicité hématologique, augmentait en cas d’anémie. Chez les patients jeunes, les effets de l’anémie sur la pharmacocinétique des drogues peuvent être en partie corrigés par le tissu musculaire. Ce mécanisme de compensation est souvent absent chez les sujets âgés, du fait de la sarcopénie associée au vieillissement. Anémie et survie Dans la population âgée, l’anémie est associée à une diminution significative de la survie à 5 et 8 ans [2]. Il est probable que cette diminution de la survie soit en partie liée aux affections qui sont à l’origine de l’anémie. Cependant, il existe des arguments pour penser que l’anémie par elle-même joue un rôle négatif sur la survie, comme par exemple la surmortalité par événements cardiovasculaires chez les patients âgés anémiques. Conséquences de l’anémie des sujets âgés en oncohématologie Plusieurs études ont montré que la prise en charge de l’anémie associée aux cancers et à la chimiothérapie a, chez le sujet âgé, un impact bénéfique important sur l’autonomie fonctionnelle et les performances cognitives [15, 16]. En hématologie, l’anémie est un facteur de mauvais pronostic dans la plupart des hémopathies malignes mais peu d’études se sont intéressées spécifiquement aux bénéfices cliniques du traitement de l’anémie chez le sujet âgé atteint d’hémopathies malignes. On peut cependant citer deux études italiennes concernant des patients âgés de plus de 65 ans traités pour lymphome non hodgkinien de haut grade de malignité. La première [17] qui évaluait la qualité de vie de ces patients montrait que les patients anémiques présentaient plus fréquemment des symptômes physiques à type de dyspnée, de fatigue, de perte d’autonomie et d’anorexie, ainsi que des troubles cognitifs et des symptômes anxiodépressifs. La seconde [18] concluait à la valeur prédictive négative sur la survie à 5 ans de l’anémie post-chimiothérapique, et ceci indépendamment du stade initial de la maladie et de l’obtention d’une réponse complète ou partielle, posant ainsi le problème de l’intérêt de la correction de l’anémie chez ces patients en termes de gain de survie. Traitement de l’anémie des hémopathies malignes des sujets âgés La prise en charge de l’anémie des hémopathies malignes représente, chez les sujets âgés, une part capitale du traitement de ces patients. Pour certaines hémopathies malignes (myélodysplasies, leucémies aiguës myéloblastiques), elle constitue même souvent l’essentiel du traitement. La prise en charge de l’anémie des patients âgés atteints de cancers et d’hémopathies malignes a fait l’objet de recommandations émanant de plusieurs sociétés savantes internationales : SIOG (Société Internationale d’Oncologie Gériatrique), ASCO (American Society of Clinical Oncology) NCCN (National Cancer Network). Toutes ces recommandations s’accordent sur l’objectif thépeutique optimal : ramener et maintenir le taux d’hémoglobine à un chiffre supérieur à 12 g/dL chez ces patients [2]. Aussi, l’attitude thérapeutique souvent préconisée consistant à surveiller l’anémie et à n’intervenir que lorsqu’elle devient symptomatique n’est pas licite et même délétère chez les sujets âgés. Transfusions de culots globulaires La transfusion de culots globulaires est depuis longtemps un élément essentiel du plan de prise en charge de l’anémie des sujets âgés atteints d’hémopathies malignes. Elle permet en effet une correction efficace et rapide de l’anémie symptomatique mal tolérée. La réalisation des transfusions chez les patients âgés obéit aux mêmes règles que chez les sujets plus jeunes. Lorsque la transfusion est réalisée de manière prophylactique (c’est-à-dire visant à corriger une anémie non encore symptomatique), se pose la question du seuil transfusionnel. Celui-ci devrait être de 12 g/dL si on veut rester en conformité avec les recommandations citées ci-dessus ; cela n’est que rarement le cas en pratique clinique. Le seuil transfusionnel communément admis dans la population générale risque d’être trop bas chez de nombreux patients âgés. On ne peut donc que conseiller d’adapter le seuil transfusionnel à chaque patient, en tenant compte de son degré de polypathologie, de la présence de signes cardiovasculaires, et des épisodes antérieurs de décompensations d’organes dues à l’anémie. La transfusion de culots globulaires sera le plus souvent réalisée en structure hospitalière. Pour les patients âgés, ces transferts du domicile à l’hôpital et retours peuvent être délétères et participer à une perte d’autonomie ou aggraver des troubles cognitifs par perte des repères habituels. Chez ces patients, on privilégiera donc une prise en charge à proximité du domicile, en hôpital de jour, voire si cela est possible la transfusion au domicile. Réponse à l’érythropoïétine recombinante humaine (Epo) Peu d’études se sont intéressées spécifiquement à l’étude de la réponse à l’Epo de l’anémie des hémopathies malignes chez les sujets âgés. Cependant, l’âge n’est pas apparu comme un facteur prédictif de moins bonne réponse à l’Epo dans les études ayant conclu à son efficacité dans l’anémie des chimiothérapies anticancéreuses, du myélome multiple, des lymphomes non hodgkiniens, alors même que l’âge médian des patients inclus était compris entre 60 et 70 ans [2, 19]. Dans le cas des myélodysplasies, il est même possible que l’âge élevé soit un facteur de fort taux de réponse à l’Epo [20]. En l’attente d’études spécifiques chez les patients âgés, il est donc raisonnable de conclure que la réponse à des doses pharmacologiques d’Epo est conservée, au moins jusqu’à 80 ans, et que les indications de ce traitement dans la prise en charge des anémies des hémopathies malignes peuvent être étendues aux plus âgés. L’objectif thérapeutique optimal (maintenir l’hémoglobine au-delà du seuil de 12 g/dL) plaide en faveur d’une initiation précoce du traitement par Epo chez ces patients, d’autant que le fait d’introduire l’Epo chez des patients anémiques déjà transfusés semble être un facteur de moins bonne réponse érythrocytaire. De futures études sur l’efficacité de l’Epo dans l’anémie des hémopathies malignes des sujets âgés devraient s’intéresser, outre au taux de réponse érythrocytaire, à des paramètres comme l’évolution sous Epo de l’état cognitif ou cardiovasculaire. En effet, on peut s’attendre à un effet positif de ce traitement, d’une part du fait même de la correction de l’anémie, mais peut-être aussi d’autre part grâce à un effet protecteur propre de l’Epo sur le cerveau et le cœur, comme cela a été montré dans certains modèles animaux [21, 22]. Traitement de l’hémopathie maligne Le traitement spécifique de l’hémopathie maligne responsable de l’anémie est, bien évidemment, le moyen le plus adapté pour la corriger durablement. Chez les patients âgés, le traitement des hémopathies malignes se heurte cependant à plusieurs difficultés. D’une part, la maladie hématologique peut avoir, chez le sujet âgé, un plus mauvais pronostic. C’est le cas des leucémies aiguës myéloblastiques où les patients âgés ont des formes ayant des facteurs de plus mauvais pronostic (plus grande fréquence des formes secondaires à une myélodysplasie, formes à cytogénétique défavorable plus fréquentes…). D’autre part, la tolérance des patients âgés à la chimiothérapie est moins bonne que celle des sujets jeunes. Pour de nombreuses hémopathies malignes, le choix du traitement chez le patient âgé oscille entre chimiothérapie d’intensité équivalente à celle délivrée chez le sujet jeune avec son risque de surmortalité toxique ou réduction de l’intensité des chimiothérapies et le risque d’obtention moins fréquente d’une réponse de qualité. Sans compter les cas, chez les sujets polypathologiques mettant déjà en jeu le pronostic vital, de l’indication d’un traitement palliatif. Enfin, le traitement optimal de l’hémopathie maligne, qui peut nécessiter chez les sujets jeunes le recours à des intensifications thérapeutiques à type d’allogreffes (leucémies aiguës de mauvais pronostic) ou d’autogreffes (myélome) de cellules souches hématopoïétiques, est difficilement applicable à l’immense majorité des sujets âgés, du fait de leur toxicité majeure. Pour toutes ces raisons, l’obtention de rémissions complètes durables est donc plus rare chez les patients âgés. Mais, au cours des dix dernières années se sont développées des traitements non chimiothérapiques des hémopathies malignes et les patients âgés sont probablement ceux pour qui ces nouveaux traitements seront les plus utiles. Ainsi, dans les lymphomes non hodgkiniens de haut grade de malignité, alors que le traitement de référence chez les patients âgés restait depuis le début des années 1980 la polychimiothérapie de type CHOP, l’association d’une immunothérapie passive antitumorale par anticorps monoclonal anti-CD20 au CHOP a-t-elle montré une efficacité supérieure en termes de réponse et de survie. De même, dans le myélome, le traitement de référence chez les patients les plus âgés était, depuis le milieu des années 1970, l’association melphalan + prednisone. Plusieurs études récentes tendent à démontrer la supériorité de l’association thalidomide + MP par rapport à ce traitement de référence. On peut donc espérer que le développement de ces nouvelles modalités thérapeutiques modifiera la prise en charge spécifique des hémopathies malignes des sujets âgés, et leur pronostic. Mais de toute façon, ces nouvelles modalités thérapeutiques seront d’autant plus efficaces que la prise en charge de l’anémie des sujets âgés atteints d’hémopathies malignes sera précoce et adaptée. Références 1 Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Woodman RC. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States : evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood 2004 ; 104 : 2263-8. 2 Balducci L. Anemia, cancer, and aging. Cancer Control 2003 ; 10 : 478-86. 3 Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population : Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003 ; 41 : 1-12. 4 Ble A, Fink JC, Woodman RC, Klausner MA, Windham BG, Guralnik JM, Ferrucci L. Renal function, erythropoietin, and anemia of older persons : the InCHIANTI study. Arch Intern Med 2005 ; 165 : 2187-9. 5 Cockcroft DW, Gault MH. 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