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Thursday, August 8, 2013


le cancer gastrique

L'essentiel sur le cancer gastrique

27 février 2013

VUE D'ENSEMBLE



Historique


Le cancer gastrique a représenté pendant longtemps le cancer le plus fréquent au monde. Dans la plupart des pays développés, cependant, sa fréquence a diminué de façon spectaculaire lors du dernier demi siècle.
La diminution de sa fréquence a été attribuée en partie à la généralisation de la réfrigération qui présente plusieurs conséquences bénéfiques : l'augmentation de la consommation de fruits et de légumes frais, la diminution de la consommation de sel, qui était largement utilisé comme conservateur alimentaire, ainsi  que la moindre contamination de la nourriture par les composés carcinogènes provenant de la détérioration des viandes mal réfrigérées.
Le sel et les aliments salés peuvent agresser la muqueuse gastrique, conduisant à une inflammation et à une augmentation de la synthèse de l'ADN et à la prolifération cellulaire. D'autres facteurs contribuant probablement à la diminution de la fréquence du cancer gastrique sont représentés par les faibles taux d'infection chronique par Helicobacter Pylori grâce à l'amélioration de l'hygiène et à l'usage des antibiotiques, et aux examens plus fréquents dans  certains pays.[1]
Néanmoins, le cancer gastrique représente encore la seconde cause de mortalité par cancer dans le monde, et reste difficile à guérir dans les pays occidentaux en raison essentiellement du diagnostic tardif chez des patients vus avec une maladie avancée. Même les patients qui présentent les conditions les plus favorables et qui bénéficient d'une résection à visée curative décèdent souvent de la récidive  de leur maladie. Cependant deux études ont montré une survie prolongée avec une thérapie adjuvante : une étude Nord-américaine  avec une radio-chimiothérapie[2] et une étude européenne avec une chimiothérapie pré- et post-opératoire.[3]
Aspects anatomiques
La biologie moléculaire responsable de la carcinogénèse, la biologie tumorale et la réponse au traitement du cancer gastrique représentent des domaines très actifs de recherche mais ne seront pas envisagés dans cet article. Celui-ci envisagera plutôt la démarche clinique qui requiert tout d'abord une connaissance approfondie de l'anatomie gastrique.
Un schéma de l'anatomie gastrique est représenté ci-dessous : Estomac et duodénum de face.
Figure 1
Figure 1
(Agrandir l'image)

L'estomac commence au niveau de la jonction oesogastrique et se termine au premier duodénum. Il a trois parties, le cardia, à sa partie supérieure, la partie moyenne la plus large est le fundus et la partie distale, le pylore se continue par le duodénum.
Ces différentes zones anatomiques ont des structures histologiques distinctes. Le cardia présente essentiellement des cellules secrétant  de la mucine. Le fundus, contient des cellules mucoïdes, des cellules principales  et des cellules pariétales. Le pylore est constitué de cellules produisant du mucus et de cellules endocrines.
La paroi gastrique est constituée de 5 couches. De la lumière vers l'extérieur, les différentes couches sont la muqueuse, la sous-muqueuse, la couche musculaire, la sous-séreuse et enfin la séreuse. Le péritoine de la grande cavité recouvre la face antérieure de l'estomac, une partie du petit épiploon recouvre sa partie postérieure. La jonction oesogastrique a peu ou pas de recouvrement de sa séreuse. La partie droite de la face antérieure de l'estomac est en rapport avec le lobe hépatique gauche et la paroi abdominale antérieure. La partie gauche est adjacente à la rate, la surrénale gauche et la partie supérieure du rein gauche, ainsi que la queue du pancréas et le colon transverse.
La localisation du cancer gastrique est classifiée selon sa place par rapport au grand axe de l'organe. Approximativement, 40 % des tumeurs se développent au niveau antro-pylorique, 40 % sur la partie moyenne, sur le fundus, et 15 % sur la partie supérieure ; 10 % des tumeurs occupent plus d'une région de l'organe. La diminution de l'incidence et de la mortalité par cancer gastrique  aux États-Unis est représentée par les tumeurs de la partie inférieure de l'organe ; L'incidence du cancer du cardia est en progression actuellement.

Pathophysiologie


Ooi et coll. ont identifié trois variations oncogéniques qui sont dérégulées dans la majorité (plus de 70 %) des cancers gastriques : les  cellules souches NF kappa bêta et Wnt /beta caténine, coactivateurs transcriptionnels de la voie WNT. Leurs études suggèrent que les interactions entre ces coactivateurs pourraient jouer un rôle important en influençant le déroulement de la maladie et la survie du patient.[4]
Comprendre la vascularisation gastrique permet de comprendre les chemins de la dissémination hématogène. La vascularisation de l'estomac vient du tronc cœliaque. L'artère gastrique gauche, branche du tronc cœliaque, irrigue la partie supérieure droite de l'estomac. L'artère hépatique commune donne l'artère gastrique droite qui irrigue la partie inférieure de l'estomac, et la gastro épiploïque droite la partie inférieure de la grande courbure.
L'étude du drainage lymphatique explique les zones « à risque » d'invasion ganglionnaire néoplasique. Le drainage lymphatique de l'estomac est complexe. Le drainage primaire est le long de l'axe cœliaque. Un drainage mineur se fait vers le hile splénique, les groupes nodaux supra pancréatiques, la veine Porte et la région gastroduodénale.

Épidémiologie


Fréquence
L'American Cancer Society estime qu'aux États-Unis, 21 130 nouveaux cas de cancer gastrique seront diagnostiqués en 2009 (12 820 hommes et 8130 femmes) et que 10 620 personnes décèderont de la maladie.[5] Le cancer gastrique est la septième cause de décès par cancer dans ce pays.
Après avoir représenté le second cancer mondial, le cancer gastrique est passé à la quatrième place, après les cancers du poumon, du sein, du colon et du rectum. Cependant il demeure la seconde cause de mortalité par cancer. L'American Cancer Society estime qu'en 2007 il y avait un million de nouveaux cas, presque 70 % de ceux-ci dans les pays en voie de développement, et approximativement 800 000 décès.[1]
Il y a d'importantes variations géographiques dans l'incidence de la maladie. Les fréquences sont élevées en Asie et dans certains pays d'Amérique latine et plus basses en Amérique du Nord.[1] Les taux de mortalité les plus élevés sont notés au Chili, au Japon, Amérique du Sud et dans l'ancienne Russie soviétique.
Mortalité/Morbidité
Le taux de survie après résection curative varie de 30 à 50 %  chez les patients de stade II et de 10 à 25 % chez les patients de stade III. Ces patients ayant une probabilité élevée de récidive locale et systémique, se voient proposer par certains une chimiothérapie complémentaire. La mortalité opératoire des patients bénéficiant d'une résection à visée curative dans la plupart des centres universitaires est inférieure à 3 %.
Une revue de 8 essais (Rothwell et coll.) a démontré que la prise d'aspirine diminuait la mortalité par cancer. Les données individuelles des patients étaient utilisables dans 7 des 8 études. Le bénéfice apparaissait après 5 ans de suivi. Le risque de mortalité par  cancer à 20 ans de suivi était aussi plus bas dans le groupe aspirine pour toutes les tumeurs solides. Il existe une période de latence de 5 ans avant que le risque de décès diminue pour les cancers œsophagiens, pancréatiques, cérébraux et pulmonaires. Une période de latence plus importante a été observée pour les tumeurs gastriques, colorectales et prostatiques. Le bénéfice a été observé seulement pour les adénocarcinomes pulmonaires et œsophagiens. L'effet sur le risque à 20 ans est plus important avec les adénocarcinomes.[6]
Race
Les taux de cancers gastriques sont plus élevés dans les pays asiatiques et en Amérique du Sud qu'aux USA. Le  Japon, le  Chili et le Venezuela ont développé un programme très rigoureux de prévention qui détecte les patients atteints à un stade très précoce de la maladie. Ces patients semblent s'en sortir assez bien. En fait, dans beaucoup de séries asiatiques, les patients opérés à des stades II et III semblent avoir une meilleure survie que les patients occidentaux similaires. Certains chercheurs suggèrent que cela reflète une différence biologique fondamentale avec la maladie telle qu'elle se manifeste dans les pays occidentaux.
Aux USA, les asiatiques et les personnes originaires du Pacifique, hommes et femmes, ont la plus haute incidence de cancer gastrique, suivis par les populations noires, hispaniques, blanches, amérindiennes et Inuits.
Sexe
Aux USA, le cancer gastrique affecte un peu plus souvent les hommes que les femmes ; l'American Cancer Society estime qu'en 2009, 12 820 nouveaux cas seront diagnostiqués chez des hommes et 8310 chez  des femmes.[5] Dans le monde, cependant, les taux de cancer gastrique sont deux fois plus élevés chez l'homme que chez la femme.[1]
Âge
La plupart des patients sont âgés au moment du diagnostic. L'âge moyen aux USA pour le cancer gastrique est de 70 ans chez l'homme et de 74 ans chez la femme. La survenue du cancer gastrique chez des patients plus jeunes peut correspondre à une variante plus agressive ou suggérer une prédisposition génétique au développement de la maladie.

PEÉSENTATION CLINIQUE

Anamnèse


Aux USA, environ 25 % des patients atteints de cancer gastrique se présentent avec une maladie localisée, 31 % avec une maladie « régionale » et 32 % avec une maladie métastatique. Le restant des cas de cancer ne sont pas classés.
Le stade précoce n'a pas de symptômes associés ; cependant quelques patients avec des plaintes « de rencontre » sont diagnostiqués porteurs d'un cancer gastrique. La plupart des symptômes de cancer gastrique témoignent d'une maladie avancée. Les patients se plaignent de dyspepsie, de nausées  ou  de vomissements, de dysphagie, de plénitude postprandiale, d'anorexie, de melaena, d'hématémèse et de perte de poids.
Les complications tardives sont les épanchements ascitiques, pleuraux, l'obstruction de la vidange  gastrique, ou de la jonction œsogastrique ou du grêle ; le saignement intragastrique du fait de varices œsophagiennes ou saignement anastomotique après la chirurgie, ictère intra-hépatique causé par l'hépatomégalie, un ictère par compression extra-hépatique, enfin la cachexie conséquence l'anorexie extrême causée par la tumeur.

Examen clinique


Tous les signes physiques surviennent tardivement. Lorsqu'ils apparaissent, la maladie est pratiquement toujours trop avancée pour permettre des traitements curatifs.
La clinique peut inclure un énorme estomac palpable, plein de liquide à la percussion ; une hépatomégalie ; une métastase péri ombilicale (le nodule de Sœur Mary Joseph) et de volumineuses adénopathies sus claviculaires de Troisier (Virchow), ou axillaire antérieur (Irish) ou encore un envahissement « en coquille » de la paroi abdominale antérieure. Quelques patients se présentent avec un melaena,  une anémie révélée par une pâleur.
Des syndromes paranéoplasiques comme la dermatomyosite, l'acanthosis nigricans et des érythèmes circinés  sont de mauvais pronostic.
D'autres anomalies incluent des thromboses périphériques et des anémies hémolytiques microangiopathiques.

Les causes


Le cancer gastrique peut souvent être multifactoriel, avec des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux.[7] Les facteurs environnementaux impliqués dans le développement du cancer gastrique sont représentés par le régime, l'infection à Helicobacter Pylori, les antécédents de chirurgie gastrique, l'anémie de Biermer, les polypes adénomateux, l'atrophie gastrique chronique et l'exposition aux rayonnements ionisants.
Le régime alimentaire
Une alimentation riche  en légumes au vinaigre, poissons salés et aliments fumés sont associés à une incidence élevée de cancer gastrique.[7]
L'alimentation avec fruits et légumes riches en vitamine C peut avoir un effet protecteur.[8]
Le tabac
Le tabac est associé à une augmentation de l'incidence du cancer gastrique, à la fois « dose-dépendant » autant pour la quantité de cigarettes que pour la durée de l'intoxication tabagique.
Le tabac augmente le risque de formes du cardia et de l'antre gastrique. L'arrêt de l'intoxication réduit le risque.[9]
Une méta analyse de 40 études estime que le risque est augmenté de 1,5 à 1,6 et est plus élevé chez l'homme.[10]
L'infection à Helicobacter Pylori
L'infection à Helicobacter Pylori représente le principal facteur de risque du cancer gastrique.
H. Pylori peut infecter 50 % de la population mondiale mais moins de 5 % des sujets infectés développeront un cancer. Il est possible qu'une seule souche particulière de l'H. Pylori soit associée fortement avec le cancer gastrique, probablement en raison de sa capacité à produire le maximum d'inflammation. En outre il est possible que la transformation maligne complète des zones de l'estomac affectées demande que l'hôte humain ait un génotype particulier d'interleukine (IL) qui puisse provoquer une inflammation importante et une augmentation de la suppression de la sécrétion acide. Par exemple, IL-17A et IL-17F sont des cytokines inflammatoires qui jouent un rôle critique dans l'inflammation. Wu et coll. ont démontré que le fait d'être porteur des génotypes  IL-17F 7488GA et GG est associé à un risque augmenté de cancer gastrique.[11]
L'infection à H. Pylori est associée à une gastrite atrophique chronique, et les patients ayant une longue histoire de gastrite atrophique chronique ont un  risque sextuple de développer un cancer gastrique. De façon intéressante, cette association est particulièrement importante pour les tumeurs situées au niveau de l'antre, du corps ou du fundus gastrique et ne semblent pas avoir un rôle au niveau du cardia.[12]
Antécédents de chirurgie gastrique
Les antécédents de chirurgie gastrique représentent un facteur de risque. Le raisonnement est que la chirurgie altère le pH normal de l'estomac, ce qui, en retour induit des changements métaplasiques et dysplasiques des cellules luminales.[13]
Des études rétrospectives démontrent qu'un petit pourcentage de patients chez lesquels ont effectue l'ablation d'un polype ont une évidence de carcinome invasif avec le polype. Cette découverte  a conduit certains chercheurs à conclure que les polypes pourraient représenter une condition précancéreuse.
Facteurs génétiques
Environ 10 % des cancers gastriques ont une origine familiale.
Les facteurs génétiques impliqués dans le cancer gastrique demeurent mal compris, bien que des mutations spécifiques aient été identifiées dans un sous-ensemble de patients porteurs de la maladie. Par exemple, des mutations tronquantes des cellules germinales du gène E-cadherin (CDH1) sont détectées  dans 50 % des cas des cancers gastriques diffus, et les familles qui hébergent ces mutations ont un type autosomal dominant de transmission avec une pénétrance très élevée.[14]
D'autres syndromes héréditaires avec une prédisposition au cancer gastrique sont représentés par le cancer colorectal héréditaire non polyposique, le syndrome de Li-Fraumeni, la polypose familiale adénomateuse et le syndrome de Peutz-Jeghers.
Le virus d'Epstein-Barr
Le virus d'Epstein-Barr peut être associé à une forme inhabituelle (<1 %) de cancer gastrique, le carcinome pseudo lymphoépithéliome.
L'anémie pernicieuse (anémie de Biermer)
L'anémie pernicieuse associée à une gastrite atrophique et à une déficience de facteur intrinsèque est un risque de cancer gastrique.
Les ulcères gastriques
Le cancer gastrique peut se développer sur la partie restante de l'estomac après  une gastrectomie partielle pour ulcère gastrique.
Les ulcères gastriques bénins peuvent aussi évoluer vers la malignité.
L'obésité
L'obésité augmente le risque de cancer gastrique.
Les radiations ionisantes
Les survivants des explosions atomiques ont un risque accru de cancer gastrique. D'autres populations exposées aux radiations peuvent également avoir un risque augmenté.
Les biphosphonates
Une grande série a cherché à savoir si l'utilisation orale de biphosphonates était associée à un risque augmenté de cancer œsophagien ou gastrique. Il n'a pas été retrouvé de différence significative entre le groupe biphosphonate et le groupe témoin.[15]

LES DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS


BILAN

Données du laboratoire


Le but des études de laboratoire est d'obtenir une aide pour le meilleur traitement.
La NFS peut identifier une anémie qui peut être la cause d'un saignement, d'une insuffisance hépatique ou d'une malnutrition. Approximativement 30 % des patients présentent une anémie.
L'ionogramme et le bilan hépatique sont essentiels pour avoir une idée du statut clinique du patient.
L'ACE est augmenté dans 45 à 50 % des cas.
Le CA 19-9 est élevé dans environ 20 % des cas.

L'imagerie


L'œsophagogastroduodénoscopie a une précision diagnostique de 95 %. Cet examen  relativement sûr et simple permet d'obtenir une photographie de la lésion. C'est aussi la méthode pour obtenir un diagnostic histologique de la lésion suspecte. Une biopsie d'une lésion ulcérée doit inclure au moins 6 prélèvements en périphérie de celle-ci en raison des variations de la transformation maligne. Dans certains cas sélectionnés, l'écho-endoscopie permet de préciser la profondeur de la pénétration tumorale ou l'envahissement des structures adjacentes.
Un transit baryté en double contraste peut être utile pour étudier l'étendue de la maladie lorsqu'il y a des symptômes obstructifs, ou lorsque des volumineuses tumeurs proximales empêchent l'endoscope de passer pour effectuer l'examen de l'estomac à distance de l'obstruction (plus fréquemment avec les tumeurs de la jonction oeso-gastrique). Ces examens sont précis seulement à 75 % et ne sont à utiliser que lorsque la fibroscopie n'est pas réalisable.
Une radiographie thoracique est indiquée pour rechercher des métastases pulmonaires.
Le scanner ou l'IRM thoraco-abdomino-pelvien recherchent une extension de la maladie à l'échelon local aussi bien qu'ils évaluent son évolution à distance, les adénopathies, les possibles métastases hépatiques.
L'écho-endoscopie permet une précision plus importante du « staging » de la  tumeur. Cet examen devient un outil de plus en plus performant lorsque le scanner ne permet pas de mettre en évidence un T3 ou T4 ou une maladie métastatique. Les Centres qui favorisent les thérapeutiques néoadjuvantes chez les patients avec une maladie localement avancée se basent sur les données de  l'écho-endoscopie pour améliorer la classification des malades.

Résultats histologiques


L'adénocarcinome de l'estomac représente 90 à 95 % des affections gastriques malignes. En second rang vient le lymphome. Les tumeurs stromales classées auparavant comme des léiomyomes ou des léiomyosarcomes représentent 2 % des néoplasies gastriques. Les carcinoïdes (1 %), les adénoacanthomes (1 %) et les carcinomes  épidermoïdes représentent le reste des autres types histologiques.
L'adénocarcinome gastrique est en outre classifié selon son type histologique, tubulaire, papillaire, mucineux ou en bague à chaton et en indifférencié.
Les pièces anatomiques sont aussi désignées selon leur aspect macroscopique. En général, les chercheurs considèrent les cancers gastriques comme ulcérés, polypoïdes, squirrheux (c'est-à-dire linite gastrique), superficiels, multicentriques ou encore les adénocarcinomes ectopiques type Barrett.
Les chercheurs emploient aussi une grande variété de classifications. Le système Lauren classe les cancers gastriques soit comme des types I (intestinaux), soit types II (diffus). Une caractéristique intéressante de la classification Lauren tient au fait que les différentes classes histologiques correspondent à des différences cliniques significatives.
Le cancer gastrique expansif, de type épidémique est associé à une gastrite atrophique, à une structure glandulaire conservée, un faible envahissement et une limite nette. Le type classifié comme épidémique par Lauren est associé à plus de risques environnementaux, a un meilleur pronostic et ne présente pas de caractère familial.
Le second type, diffus, infiltratif, endémique, consiste en des cellules en grappe  avec peu de différenciation et des limites trompeuses. Les limites qui semblent saines au chirurgien et à l'anatomo-pathologiste se révèlent souvent a posteriori envahies. La tumeur de type endémique envahit des grandes parties de l'estomac. Ce type de tumeur n'est pas influencé par l'environnement ou le régime, est plus agressif chez la femme et s'observe plus souvent chez des sujets relativement jeunes. Cette entité pathologique est associée à des facteurs génétiques (comme l'E-cadherin) des groupes sanguins et une histoire familiale de cancer gastrique.

Le « staging »


En 2006, l'American Joint Comittee on Cancer (AJCC) dans son « manuel de classification des cancers » présente cette classification TNM pour le staging des tumeurs gastriques :
Tumeur primitive
  • TX - la tumeur primitive ne peut pas être évaluée.
  • T0 - pas d'évidence de tumeur primitive
  • Tis - Carcinome in situ, tumeur intra-épithéliale sans envahissement de la lamina propria
  • T1 - la tumeur envahit la lamina propria ou la sous-muqueuse.
  • T2 - la tumeur envahit la musculaire ou la sous-muqueuse.
  • T3 - la tumeur pénètre la séreuse (le péritoine viscéral) sans envahir les structures adjacentes.
  • T4 - la tumeur envahit les structures adjacentes.
Les lymphatiques régionaux
  • NX - pas de ganglions régionaux évalués
  • N0 - pas de métastases ganglionnaires régionales
  • N1 - métastases dans 1 à 6 ganglions
  • N2 - métastases dans 7 à 15 ganglions
  • N3 - métastases dans plus de 15 ganglions
Métastases à distance
  • MX - pas de métastases à distance observées
  • M0 - pas de métastases à distance visibles
  • M1 - métastases à distance
Facteurs de pronostic
Deux importants facteurs de pronostic du cancer gastrique résécable sont représentés par la profondeur de l'invasion de la tumeur dans la paroi gastrique et la présence ou l'absence d'envahissement des ganglions lymphatiques régionaux.
À peu près 5 % des cancers gastriques se présentent avec une large portion de la paroi gastrique ou même la totalité de celle-ci infiltrée par la tumeur, entraînant ainsi une paroi rigide et épaisse, la linite plastique. Ces patients ont un très mauvais pronostic.[17]
Les limites de résection positives ont un très mauvais pronostic également.
Plus il y a de ganglions positifs, plus le patient a de chances de développer un redux local ou systémique après la chirurgie.
Dans l'étude de Shen et coll.[18] la profondeur de l'envahissement tumoral et l'apparence macroscopique, la taille et la localisation de la tumeur représentaient 4 facteurs indépendants corrélés avec le nombre de ganglions métastatiques associés au cancer gastrique.
Lee et coll. ont démontré que le stade chirurgical, estimé pendant la résection à visée curative du cancer gastrique venait en complément du stade anatomo-pathologique dans la détermination du pronostic. La survie était significativement plus mauvaise chez les patients de Stades II, IIIa et IIIb chez lesquels l'estimation per-opératoire avait surestimé l'extension du stade histologique.[19]
Staging
  • Stage 0 - Tis, N0, M0
  • Stage IA - T1, N0 ou N1, M0
  • Stage IB - T1, N2, M0 ou T2a/b, N0, M0
  • Stage II - T1, N2, M0 ou T2a/b, N1, M0 ou T2, N0, M0
  • Stage IIIA - T2a/b, N2, M0 ou T3, N1, M0 ou T4, N0, M0
  • Stage IIIB - T3, N2, M0
  • Stage IV - T1-3, N3, M0 ou T4, N1-3, M0, ou T, ou N, M1
Taux de survie
  • Stage 0 - plus de 90 %
  • Stage Ia - 60-80 %
  • Stage Ib - 50-60 %
  • Stage II - 30-40 %
  • Stage IIIa - 20 %
  • Stage IIIb - 10 %
  • Stage IV - moins de 5 %.
Types d'extension
Le cancer gastrique peut se diffuser soit directement par voie lymphatique, soit par voie hématogène. L'extension directe vers l'épiploon, le pancréas, le colon transverse ou le mésocolon et le duodénum est banale.
Si la lésion s'étend au-delà de la paroi gastrique, vers une surface péritonéale libre, l'extension vers une carcinose péritonéale est alors fréquente.
L'aspect macroscopique de la lésion sous-estime souvent la véritable étendue de la maladie.
L'importance de la circulation lymphatique entre la sous-muqueuse et les couches sous-séreuses de la paroi gastrique facilitent la diffusion microscopique.
Le plexus sous-muqueux est important dans le bas œsophage et le plexus sous-séreux l'est dans le duodénum, permettant ainsi une diffusion métastatique proximale et distale.
Le drainage lymphatique se fait au travers de nombreux canaux et peut donc intéresser de nombreux groupes nodaux (gastriques, gastroépiploïques, cœliaques, péri-hépatiques et portaux, spléniques, supra-pancréatiques, pancreaticoduodénaux, paraoesophagiens et para-aortiques.
L'extension par voie hématogène  résulte habituellement  en  métastases hépatiques.

TRAITEMENT ET PRISE EN CHARGE



Traitement chirurgical


Types de chirurgie
Généralement la plupart des chirurgiens des USA effectuent une gastrectomie totale (si nécessaire pour obtenir des limites de résection négatives), une oesogastrectomie pour les tumeurs du cardia et de la jonction oeso-gastrique, et une gastrectomie  subtotale pour les tumeurs de la partie distale.
Une étude randomisée comparant la gastrectomie subtotale avec la gastrectomie totale pour les cancers distaux a révélé des taux identiques de morbidité, mortalité et de survie à 5 ans.[20]
En raison de l'important réseau lymphatique autour de l'estomac et de la propension de cette tumeur à se diffuser microscopiquement, l'enseignement traditionnel est de tendre à maintenir  une marge de sécurité de 5 cm en amont et en aval de la lésion primitive.
Curage lymphatique
L'étendue du curage des ganglions lymphatiques est sujet à controverse.
Beaucoup d'études démontrent que l'envahissement ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic et des approches chirurgicales plus agressives qui tendent à enlever plus de lymphatiques gagnent en popularité.
Deux études randomisées comparent des curages lymphatiques D1 (péri-gastriques) et D2 (hépatique, gastrique gauche, cœliaque, et de l'artère  splénique, ainsi que des ganglions du hile splénique) chez des patients traitées avec une intention curative. Dans les plus importantes de ces études, la morbidité post-opératoire, (43 contre 25 %) et la mortalité (10 contre 4 %) sont plus élevées dans le groupe D2.[21,22]
La plupart des critiques estiment que ces études étaient de faible puissance et de bénéfice sur-estimé. En outre, un essai randomisé récent a trouvé un nombre bien inférieur du taux de complications que dans ces études précédentes. Degiuli et coll. rapportent un taux de complications de 17,9 % et de 12 % avec des dissections D2 et D1 respectivement, une différence statistiquement non significative et une mortalité post-opératoire de 2,2 % et 3 % respectivement.[23]
Les curages D2 sont recommandés par le National  Comprehensive Network  par rapport aux curages D1. Un curage D2  pancréatique et splénique (avec conservation de la rate) est suggéré car il permet  une meilleure information de « staging » et peut procurer un bénéfice de survie en évitant dans le même temps une morbidité excessive.
Résultats
Le taux de survie à 5 ans pour une résection chirurgicale à visée curative varie de 60 à 90 % pour les patients de stade I, 30 à 50 % pour les patients de stade II et de 10 à 25 % pour les patients de stade III.
Ces patients ayant une haute probabilité de récidive locale, certains médecins  proposent une thérapeutique adjuvante.
La gastrectomie avec curage D1 est associée avec moins de fistules anastomotiques, un taux de complications post-opératoires plus faible, un taux de réinterventions plus faible, une durée d'hospitalisation plus courte, et un taux de mortalité à 30 jours plus faible. Le taux de survie à 5 ans des patients qui ont bénéficié d'une gastrectomie D1 est semblable à la série des D2.[24]
Une étude de Bang et coll. a trouvé que le traitement adjuvant associant capecitabine et oxaliplatine après gastrectomie à visée curative D2 peut être envisagé chez les patients avec un cancer opérable, cependant, la gastrectomie D2 n'est pas fréquente aux USA en raison des inquiétudes concernant  la morbidité et le manque d'évidence de niveau 1 de survie.[25]

Consultations


Les spécialistes recommandent de faire des consultations volontiers dans le suivi de la plupart des pathologies malignes, et le cancer gastrique ne fait pas exception. Le gastroentérologue, l'oncologue chirurgical, le radiothérapeute et le chimiothérapeute travaillent en équipe.

SURVEILLANCE

Prévention


Un régime incluant des fruits et des légumes riches en vitamine C peuvent avoir un effet protecteur.

Complications


Le taux de mortalité à 30 jours a considérablement réduit ces dernières 40 années. La plupart des centres de référence on un taux de mortalité de 1 à 2 %.
Les taux de complications précoces incluent les lâchages anastomotiques, les hémorragies, l'iléus, les retards au passage anastomotique, les cholécystites (souvent des sepsis non évidents avec un manque de signes  de localisation), une pancréatite, infections pulmonaires et  embolie pulmonaire. Une réintervention peut être nécessaire lors d'une complication anastomotique.
Les complications tardives sont des complications « mécanico-physiologiques » comme le dumping syndrome, le déficit en B12 l'œsophagite par reflux, l'ostéoporose.
Les patients gastrectomisés sont souvent immuno-déprimés, avec des tests d'hypersensibilité cutanés retardés.

Pronostic


Malheureusement seule une minorité de patients qui ont une intervention chirurgicale seront guéris de leur maladie. La plupart des patients ont une récidive.
Scénarios de récidive
Plusieurs études ont recherché les scénarios de récidive après chirurgie seule. Les études qui se basent seulement sur l'examen clinique, les examens de laboratoire et l'iconographie peuvent surestimer le pourcentage de patients avec une récidive à distance et sous-estimer l'incidence de récidive locale, qui est plus difficile à détecter.
Une série de réinterventions de l'Université du Minnesota peut apporter une compréhension plus précise de la biologie de la maladie. Dans cette série de patients, les auteurs ont systématiquement ré-exploré chirurgicalement  les patients 6 mois après la chirurgie princeps et précisé méticuleusement les localisations de l'extension de la maladie. Le taux de redux locorégional approche les 67 %. La région de l'exérèse gastrique est le siège de redux dans 54 % des cas et les adénopathies sont le siège de redux dans 42 %. Environ 26 % des patients ont une récidive à distance. Les tableaux d'échec incluent une récidive tumorale locale, une récidive dans le lit de la zone d'éxérèse, un redux ganglionnaire et des récidives à distance (c'est-à-dire par voie hématogène ou carcinose péritonéale). Les tumeurs primitives qui intéressent la jonction gastro-œsophagienne ont tendance à essaimer vers le foie et les poumons. Les lésions qui incluent l'œsophage récidivent au niveau hépatique.[26]
Thérapie adjuvante
Les scénarios de récidive ont poussé de nombreuses recherches de thérapies adjuvantes. L'analyse raisonnée en ce qui concerne la radiothérapie est de permettre un contrôle locorégional supplémentaire de la tumeur. La chimiothérapie adjuvante est utilisée soit comme  un sensibilisateur ou comme un traitement définitif de métastases présumées.
Radiothérapie adjuvante
Moertel et coll. ont randomisé en post-opératoire des patients avec un cancer gastrique évolué pour un traitement d'une radiothérapie de 40Gy ou  40Gy avec du 5-FU comme sensibilisateur et ont pu démontrer une amélioration de la survie avec la combinaison radio- chimiothérapique.[27]
Le British Stomach Cancer Group a rapporté des taux de récidive inférieurs chez les patients traités par radiothérapie post-opératoire que chez ceux qui n'ont été traités que par chirurgie seule.[28]
La mise à jour de l'étude initiale du Gastrointestinal Tumor Study Group  a révélé un taux de survie à 4 ans plus élevé chez les patients porteurs d'un cancer inopérable qui ont été traités par radio-chimiothérapie par rapport à ceux traités par chimiothérapie seule (18 contre 6 %).[29]
Dans une série de la Mayo Clinic les patients ont été randomisés afin de recevoir une radiothérapie post-opératoire avec du 5-FU ou de la chirurgie seule, et une amélioration de la survie a été démontrée chez les patients recevant une thérapie adjuvante (23 contre 4 %).[30]
Radiothérapie per-opératoire
Certains auteurs suggèrent que la radiothérapie intra opératoire (IORT) a des résultats encourageants. Cette technique alternative de la radiothérapie permet de délivrer une dose de radiothérapie élevée en une seule fraction, en salle d'opérations, de façon à ce que les autres structures anatomiques puissent être épargnées.
Le National Cancer Institute a randomisé des patients opérés avec des stades III/IV à recevoir soit 20 Gy de radiothérapie intra-opératoire, (IORTY) ou 50 Gy de radiothérapie externe. L'apparition de la récidive locale a été retardée dans le groupe IORT (21 mois contre 8 mois). Bien que la médiane de survie soit elle aussi plus élevée (21 mois contre 10 mois), cette étude n'était pas statistiquement significative.[31]
Chimiothérapie adjuvante
De nombreux essais randomisés comparatifs de la chimiothérapie dans les suites du traitement chirurgical à la chirurgie seule n'ont pas pu démontrer une véritable amélioration de la survie.
De récentes méta-analyses ont montré un indice de bénéfice statistique. Dans une méta-analyse de 13 études randomisées, une chimiothérapie adjuvante était associée à un bénéfice de survie significatif (probabilité de décès 0,80 ; 95 % IC 0,66-0,97). Dans l'analyse du sous-groupe il y a une tendance d'une importance accrue des effets pour les essais dans lesquels au moins deux tiers des patients avaient des adénopathies positives.[32]
Une étude de radio-chimiothérapie post-opératoire a été initiée en partie en raison des schémas de récidive locale précédant souvent la diffusion systémique.

Radio chimiothérapie adjuvante
Une étude randomisée de phase III effectuée aux USA, Intergroup 0116, a démontré un bénéfice de survie associé une chimio-radiothérapie post-opératoire en comparaison de la chirurgie seule.[2]
Dans cette étude les patients ont bénéficié d'une résection « en bloc ».
Les patients avec un adénocarcinome gastrique ou de la jonction oesophago-gastrique, T3 et /ou N+, ont été randomisés pour recevoir un bolus de 5-FU et d'acide folinique (LV) et de la radiothérapie, ou la surveillance simple.
Les patients ayant reçu la radio-chimiothérapie adjuvante ont montré une amélioration de la survie sans récidive (de 32 à 49 %) et une amélioration de la survie globale (de 41 à 52 %) en comparaison du groupe « surveillance simple ».
Ce protocole est actuellement considéré comme le standard aux États-Unis.
Chimiothérapie néoadjuvante
La chimiothérapie néoadjuvante peut permettre de diminuer l'extension loco-régionale  de l'affection pour augmenter le taux de résécabilité, de diminuer la maladie micrométastatique avant la chirurgie, permettre la tolérance du patient avant la chirurgie, déterminer la sensibilité à la chimiothérapie, réduire le taux de récidive locale et à distance et enfin, améliorer la survie.
Une étude européenne randomisée a également démontré un bénéfice sur la  survie quand les patients étaient traités par 3 cycles de chimiothérapie pré-opératoire (epirubicine, cisplatyl et 5-FU) suivis de chirurgie et de 3 nouveaux cycles de chimiothérapie, pour un groupe de patients, comparé à un groupe chirurgie seule. Le bénéfice était comparable à celui obtenu par la radio-chimiothérapie dans l'essai américain.[3]  Cependant, le Gastric Chemotherapy Group for Japan n'a pas démontré une survie significativement améliorée dans la série de chimiothérapie néoadjuvante.
Le choix d'une chimiothérapie pré- et post-opératoire ou d'un traitement par chimiothérapie et radiothérapie post-opératoire demeure l'objet de discussions et de controverses, et un groupe en cours d'étude, le United States Intergroup  CALGB 80101 se penche plus particulièrement sur la question.
Néoplasie avancée inopérable
Un grand nombre de patients se présentent d'emblée avec des métastases à distance, une carcinose, des métastases hépatiques non résécables, des métastases pulmonaires ou une extension directe à des organes qui ne peuvent être réséqués en totalité.
Dans l'arsenal palliatif, la radiothérapie apporte une amélioration au saignement, à l'obstruction et à la douleur pour 50 à 75 % des patients. La durée moyenne d'efficacité de ce traitement palliatif est de 4 à 18 mois.
Des gestes chirurgicaux comme la chirurgie élargie, ou la gastrectomie partielle, la gastrectomie totale, la simple laparotomie exploratrice, l'anastomose gastro-intestinale et les by-pass sont effectués avec une intention palliative pour permettre l'alimentation orale et pour diminuer les douleurs.
Les chimiothérapies à base de cis-platine, en combinaison avec l'épirubicine/cisplatyl /5-FU ou docetaxel/cisplatyl/5-FU, représentent les protocoles de première ligne. Les autres protocoles associent l'irinotécan et le cisplatyl et d'autres combinaisons avec l'oxaliplatine et l'irinotécan.
Les résultats des chimiothérapies à base de platine ont été largement décourageantes avec une médiane de progression de 3-4 mois et une survie moyenne de 6 à 9 mois en dépit d'un taux de réponse de 45 %. Les premiers résultats rapportées en 2007 par les cliniciens japonais suggèrent une amélioration tant dans les taux de réponse qu'en ce qui concerne la survie avec la fluoropyrimidine S-1 orale utilisée seule ou en association avec le cisplatine [33] (le S-1 combine 3 drogues : le tegafur, un « prodrug » du 5-FU ; le gimeracil, un inhibiteur de la dégradation du fluorouracil et l'oteracil ou oxanate de potassium, un modulateur des effets nocifs sur le tube digestif). Ces résultats doivent encore être confirmés par des études en cours en Europe et en Amérique du Nord.
Le bevacizumab, un anticorps monoclonal contre le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) est en cours d'évaluation dans les cancers gastriques avancés.[34]
Des stratégies nouvelles peuvent être amenées avec les thérapies géniques.[35] Kim et coll. rapportent que l'hyperexpressivité  combinée de MYC, EGFR et FGFR2 prédisent une mauvaise réponse au traitement par cisplatine et fluorouracil dans le cancer gastrique métastatique.[36]
Ishido et coll. rapportent que chez les patients recevant une chimiothérapie S-1 après gastrectomie pour un cancer gastrique évolué, l'expression intratumorale mRNA de la synthase thymidilate est un facteur pronostic indépendant de réponse à la chimiothérapie. Chez 39 patients ayant reçu le traitement post-opératoire S-1, la survie sans récidive et la survie globale ont été significativement plus longues chez les patients avec une expression TS  basse que chez ceux avec une expression TS haute (p = 0,021 et 0,016 respectivement) alors que chez 40 patients traités par chirurgie seule, l'expression n'a pas été corrélée avec la survie.[37]
L'hyperexpressivité  du récepteur 2 du facteur de croissance d'épiderme humain (HER 2) est significativement un facteur de mauvais pronostic du cancer gastrique. Dans l'étude internationale ToGA (trastuzumab avec chimiothérapie dans les HER-2 positifs cancers gastriques évolués), 22 % des patients avec un cancer gastrique évolué ont des tumeurs avec une hyperexpressivité HER2. Dans cet essai de phase III, 594 patients avec cancer gastrique HER-2 positif évolué, ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie standard seule ou une chimiothérapie plus trastuzumab (Herceptin®). La survie globale avec le trastuzumab était de 13,8 mois comparée avec 11,1 mois de le groupe de chimiothérapie (hazard ratio 0,74, p = 0,0046).[38]
Bien que modeste, cette amélioration de 2,7 mois dans la survie globale prend son sens dans ce groupe de patients qui a un mauvais pronostic. En addition à cet impact sur la survie globale, le trastuzumab améliore les autres points secondaires, la survie sans évolution (augmentée de 5,2 à 6,7 mois, p = 0,002) et le taux de réponse globale (augmenté de 34,5 % à 47 % ; p = 0,0017).
Le trastuzumab a été approuvé en octobre 2010 pour le traitement de l'adénocarcinome gastrique  métastatique avec hyperexpressivité HER2 ou l'adénocarcinome de la jonction oeso-gastrique  Il est administré en combinaison avec le cisplatine et la capécitabine ou le 5-FU chez les patients qui n'ont pas reçu de traitement antérieurement pour une maladie métastatique. La dose de trastuzumab consiste en un cycle initial de 8 mg/kg IV pendant 90 minutes suivi par des cycles de 6 mg / kg pendant 30 à 90 minutes toutes les trois semaines. Le traitement est continué jusqu'à ce que la maladie progresse.

AUTEURS, LIENS ET RÉFÉRENCES



Traduction
Ce cas a été initialement publié sur Medscape.com, le 13 août 2012 et traduit par le Dr Patrick Herbière, Chirurgie viscérale et digestive.

Auteur
Dr Elwyn C Cabebe, Adjunct Clinical Faculty, Department of Internal Medicine, Division of Medical Oncology, Stanford University School of Medicine

Déclaration de conflits d'intérêt : aucun
Co-auteurs
Dr Vivek K Mehta, radio-oncologue, directeur, Center  for Advanced Targeted Radiotherapies, Service de radio-oncologie, Swedish Cancer Institute, Seattle, Washington

Vivek K Mehta, MD is a member of the following medical societies: American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, Phi Beta Kappa, and Sigma Xi

Déclaration de conflits d'intérêt : aucun

Dr George Fisher Jr, professeur agrégé, Service de médecine interne, Division oncologie médicale, Stanford University School of Medicine

Déclaration de conflits d'intérêt : aucun

Comité éditorial
Dr Michael Perry, Nellie B Smith Chair of Oncology Emeritus, Director, Division of Hematology and Medical Oncology, Deputy Director, Ellis Fischel Cancer Center, University of Missouri-Columbia School of Medicine

Déclaration de conflits d'intérêt : aucun.

Dr Francisco Talavera, Professeur adjoint, University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy; Rédacteur en chef, Medscape Drug Reference

Déclaration de conflits d'intérêt : Employé Medscape

Dr Benjamin Movsas, Vice-président, Service de radio-oncologie, Fox Chase Cancer Center

Déclaration de conflits d'intérêt : aucun.

Dr Rajalaxmi McKenna, Southwest Medical Consultants, SC, Department of Medicine, Good Samaritan Hospital, Advocate Health Systems

Déclaration de conflits d'intérêt : aucun.


Rédacteur en chef
Dr Jules E Harris, Professeur de médecine clinique, section d'hémato-oncologie, University of Arizona College of Medicine, Arizona Cancer Center

Déclaration de conflits d'intérêt : aucun.

LIENS
RÉFÉRENCES
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