Friday, December 12, 2014

Rapport Claeys/Leonetti : ni euthanasie, ni suicide assisté mais droit à une sédation profonde et continue

Paris, le vendredi 12 décembre 2014 –

Il y a des mots dont l’absence résonne davantage que leur présence. Pendant toute la campagne électorale pour les présidentielles, François Hollande n’a jamais prononce le mot « euthanasie ». Aujourd’hui, recevant le rapport des députés Alain Claeys (PS) et Jean Leonetti (UMP) sur l’accompagnement de la fin de vie, il n’a pas plus choisi de nommer cette pratique. Il faut dire que le texte remis par les deux élus au chef de l’Etat n’en fait pas plus mention.

Sédation profonde et continue

Le consensus auquel sont parvenus les deux députés, qui connaissaient originellement des positions éloignées et qui surtout ont entendu de nombreuses personnes aux convictions particulièrement tranchées, préconise de ne pas autoriser dans notre pays le suicide assisté et l’euthanasie. « Je pense qu’à partir du moment où on lève un interdit, on ouvre la voie à de plus en plus de transgressions » a notamment commenté Jean Leonetti, dans une interview accordée à l’Obs. Des évolutions sont cependant proposées pour « permettre aux gens de partir doucement et sans souffrance » a encore expliqué le député. D’abord, les deux élus suggèrent d’autoriser la possibilité de mettre en œuvre une sédation profonde et continue. En pratique, cet endormissement réalisé grâce à des produits anesthésiants n’ayant pas pour but premier d’entraîner la mort (mais qui pourraient incidemment la provoquer) pourra être une réponse aux patients conscients atteints de douleurs incurables et proches de la mort qui exprimeraient le souhait d’une fin différente. Cette sédation profonde et continue pourra également être mise en œuvre chez les sujets maintenus artificiellement en vie. Elle contribuera à faire évoluer les pratiques observées dans certains soins palliatifs, où les patients sous sédation, sont parfois « réveillés » afin que leur « consentement » à cette méthode puisse de nouveau être recueilli.

Force contraignante des directives anticipées

Autre évolution de la loi Leonetti préconisée par le rapport : donner aux directives anticipées une force contraignante, dont elles ne jouissent pas aujourd’hui. Selon les termes actuels de la loi, les équipes médicales doivent aujourd’hui se contenter de « tenir compte » de ces directives lorsqu’elles existent, au moment d’évoquer la situation d’un patient en fin de vie. Afin que la volonté des malades soit mieux entendue et respectée, Alain Claeys et Jean Leonetti jugent que les directives anticipées devraient dans l’avenir s’imposer aux praticiens. Reste à savoir si ce caractère nouveau entraînera davantage de Français à rédiger de telles directives (qui pourraient selon le vœu d’Alain Claeys et Jean Leonetti être connues grâce à la simple consultation de la carte vitale). De plus cette recommandation ne permet pas de répondre aux questions concernant la validité de ces directives dans le temps et en fonction des situations. Enfin, ce rapport, une nouvelle fois, insiste sur l’importance de développer dans notre pays la culture des soins palliatifs.

Des partisans de la légalisation de l’euthanasie déçus

Recevant ces propositions, le chef de l’Etat a indiqué que ces dernières allaient faire l’objet d’un débat sans vote à l’Assemblée nationale dès le mois de janvier. Les élus discuteront sur la base d’une « déclaration » établie par le gouvernement, qui outre les recommandations sur la sédation profonde et les directives anticipées, insistera également sur la mise en place d’un « enseignement spécifique » sur ce sujet au cours des études médicales et paramédicales dès la rentrée 2015. Dans le sillage de ce débat, une proposition de loi devrait être déposée, sans qu’un calendrier précis n’ait été annoncé par François Hollande. Solennel et grave, ce dernier a rappelé que cette question constituait le « sujet le plus délicat, le plus lourd, le plus complexe ». « Le temps est venu (…). Mourir dans la dignité pour vivre pleinement sa vie : telle est aujourd’hui la volonté que le législateur mettra dans le droit de notre pays (…). Ce sera une grande avancée » a-t-il encore affirmé.

Une opinion que bien sûr ne partageront pas les partisans d’une légalisation de l’euthanasie et/ou du suicide assisté dans notre pays qui à maintes reprises ont déjà manifesté leur déception face à l’absence d’une loi allant dans ce sens. Pour les professionnels de santé, au contraire, les préconisations d’Alain Clayes et de Jean Leonetti pourraient être lues comme le fruit d’un consensus éclairé et intelligent qui contribuera à mieux répondre aux attentes des patients et de leurs proches.

Aurélie Haroche

Therapeutic Strategies Utilized in the Setting of Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors

+ Author Affiliations

¹Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weil Cornell Medical College, New York, New York.
²Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine and Vanderbilt Ingram Cancer Center, Nashville, Tennessee.

↵*Corresponding Authors:
Christine M. Lovly, Department of Medicine and Cancer Biology, Vanderbilt University School of Medicine and Vanderbilt Ingram Cancer Center, Nashville, TN 37232-6307. Phone: 615-936-3457; Fax: 615-343-2973; E-mail: christine.lovly@vanderbilt.edu; and Helena A. Yu, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weil Cornell Medical College, New York, NY10065. Phone 646-888-4274; fax 646-888-4263; E-mail: YuH@mskcc.org

Abstract

Patients with EGFR-mutant lung cancer derive significant therapeutic benefit from treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI). Unfortunately, acquired resistance is an inevitable consequence of this treatment strategy, with a broad variety of resistance mechanisms including acquired EGFR mutations (e.g., T790M) and activation of bypass signaling pathways, such as MET and HER2. Several therapeutic strategies hypothesized to delay or overcome resistance have been tested in clinical trials, including “next-generation” EGFR TKIs and rational combinations of targeted agents. However, to date, there are no FDA-approved therapies for patients with acquired resistance to first-line EGFR TKI therapy. There remains a critical need for more effective and better tailored treatments in this setting to match treatments to the individual patient and specific resistance mechanism at hand. In this review, we discuss known mechanisms of resistance to first-line EGFR TKI therapy and describe previous and ongoing strategies to overcome resistance.

Safety and Preliminary Evidence of Biologic Efficacy of a Mammaglobin-A DNA Vaccine in Patients with Stable Metastatic Breast Cancer

+ Author Affiliations

¹Department of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri.
²Department of Biological Sciences, Tennessee State University, Nashville, Tennessee.
³Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri.
⁴The Alvin J. Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri.
⁵Division of Biostatistics, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri.
⁶Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri.

↵*Corresponding Author:
William E. Gillanders, Department of Surgery, Washington University School of Medicine, 660 South Euclid Avenue, PO Box 8109, Saint Louis, MO 63110. Phone: 314-747-0072; Fax: 1-314-454-5509; E-mail: gillandersw@wustl.edu

Abstract

Purpose: Mammaglobin-A (MAM-A) is overexpressed in 40% to 80% of primary breast cancers. We initiated a phase I clinical trial of a MAM-A DNA vaccine to evaluate its safety and biologic efficacy.

Experimental Design: Patients with breast cancer with stable metastatic disease were eligible for enrollment. Safety was monitored with clinical and laboratory assessments. The CD8 T-cell response was measured by ELISPOT, flow cytometry, and cytotoxicity assays. Progression-free survival (PFS) was described using the Kaplan–Meier product limit estimator.

Results: Fourteen subjects have been treated with the MAM-A DNA vaccine and no significant adverse events have been observed. Eight of 14 subjects were HLA-A2⁺, and the CD8 T-cell response to vaccination was studied in detail. Flow cytometry demonstrated a significant increase in the frequency of MAM-A–specific CD8 T cells after vaccination (0.9% ± 0.5% vs. 3.8% ± 1.2%; P < 0.001), and ELISPOT analysis demonstrated an increase in the number of MAM-A–specific IFNγ-secreting T cells (41 ± 32 vs. 215 ± 67 spm; P < 0.001). Although this study was not powered to evaluate progression-free survival (PFS), preliminary evidence suggests that subjects treated with the MAM-A DNA vaccine had improved PFS compared with subjects who met all eligibility criteria, were enrolled in the trial, but were not vaccinated because of HLA phenotype.

Conclusion: The MAM-A DNA vaccine is safe, capable of eliciting MAM-A–specific CD8 T-cell responses, and preliminary evidence suggests improved PFS. Additional studies are required to define the potential of the MAM-A DNA vaccine for breast cancer prevention and/or therapy. Clin Cancer Res; 20(23); 5964–75. ©2014 AACR.

Sédation profonde et directives anticipées : ce que permettrait le nouveau droit à mourir

LE MONDE | 12.12.2014 Par François Béguin

Un patient atteint d’une maladie grave et incurable, et « dont le pronostic vital est engagé à court terme », pourra, demain, être en droit d’exiger une sédation profonde jusqu’à son décès afin d’éviter de souffrir.

C’est le sens de la proposition qu’ont remise à François Hollande, vendredi 12 décembre, les députés Alain Claeys (PS) et Jean Leonetti (UMP) et que le chef de l’Etat a approuvée.

Sédation profonde

La sédation profonde consiste en l’injection d’un cocktail médicamenteux qui plonge le patient dans un état d’inconscience. La mort survient soit parce qu’il est au dernier stade de sa maladie, soit parce que ses traitements ont été arrêtés, ou enfin parce que son hydratation et son alimentation artificielle sont interrompues.

La sédation risque aussi d’accélérer la mort.

Si cette pratique a déjà cours dans les hôpitaux français, « elle est loin d’être générale ni homogène », relèvent les deux parlementaires, pour expliquer pourquoi ils souhaitent lui donner force de loi. La sédation profonde et continue devrait également concerner, selon eux, un patient qui déciderait de demander l’arrêt de tous les traitements qui le maintiennent en vie, « parce qu’il estime que [ces traitements] prolongent inutilement sa vie, étant trop lourds ou ayant trop duré ».

L’actuelle loi sur la fin de vie, dite loi Leonetti, mentionne explicitement le fait qu’un traitement puisse « avoir pour effet secondaire d’abréger [la] vie » du patient. Face à ce « double effet » des sédatifs ou des antalgiques, certains s’inquiètent, notamment dans le milieu des soins palliatifs, de la frontière entre sédation profonde et euthanasie passive.

Euthanasie passive ?

Lors de son audition à l’Assemblée nationale, Vincent Morel, le président de la Société française des soins palliatifs (SFAP), a ainsi dit se méfier d’un « droit créance », c’est-à-dire qui systématiserait cette sédation. Pour lui, « sa mise en place créerait une confusion majeure sur la finalité de cette pratique. Le parallèle entre euthanasie et sédation pourrait alors être effectué ».

Pour distinguer les deux, le rapport du professeur Didier Sicard sur la fin de vie, rendu en décembre 2012, mettait en avant deux critères : l’intention et les médicaments utilisés sont différents. « Le plus difficile est de ne pas faire de ce double effet une culture euthanasique par défaut », alertait le rapport, qui précisait cependant que « l’administration de doses massives d’un sédatif ne peut pas s’appeler un double effet. Il s’agit, qu’on le veuille ou non, d’une pratique euthanasique lente ».

Pour M. Claeys, les cas dans lesquels ces « actes médicaux » de sédation doivent être pratiqués sont « parfaitement décrits » dans la proposition de loi. « On ne peut pas être débordé par je ne sais quel apprenti sorcier », assure-t-il.

La sédation doit « être associée à l’arrêt de tout traitement de maintien en vie », expliquent les deux parlementaires. Par ce terme, ils désignent aussi bien les « techniques invasives de réanimation », comme un respirateur artificiel, les traitements antibiotiques ou anticoagulants que les traitements dits de « survie », parmi lesquels la nutrition et l’hydratation artificielle. Vincent Lambert, le patient tétraplégique dans un état végétatif sur le sort duquel la famille se déchirait, entre dans ce cas de figure.

Cette sédation doit par ailleurs être « continue » jusqu’au décès, prévoient Alain Claeys et Jean Leonetti. Aujourd’hui, il arrive en effet que des médecins réveillent des patients pour leur demander de confirmer leur décision. Ce que Bernard Devalois, responsable d’une unité de soins palliatifs, assimile à une forme de « maltraitance ».

Directives anticipées

Les médecins auront enfin l’obligation de respecter les « directives anticipées » laissées par les patients à des proches sur le sort qu’ils souhaitent. Le texte prévoit cependant deux exceptions. En cas d’urgence vitale, lorsque le médecin n’a pas eu le temps d’avoir accès aux souhaits du patient. Et lorsque ces directives sont « manifestement inappropriées ». Jean Leonetti cite l’exemple d’une femme qui avait simplement écrit « ne pas vouloir de tuyaux ». Le médecin devra alors justifier son refus, consulter un confrère, et motiver sa décision par écrit dans le dossier médical.

Les directives devraient enfin évoluer dans leur forme. Aujourd’hui rédigées sur papier libre, elles peuvent parfois « ne pas être claires, ni assez précises ou adaptées à la situation de la personne », ce qui peut « conduire le médecin à les négliger ». Elles devraient donc à l’avenir être rédigées selon un « cadre de rédaction » déjà défini, comme cela se pratique en Allemagne ou en Grande-Bretagne. Aujourd’hui renouvelables tous les trois ans, elles seraient sans délai de validité, « la dernière rédaction étant à retenir », comme pour les testaments.

François Béguin

En savoir plus sur http://www.lemonde.fr/fin-de-vie/article/2014/12/12/sedation-profonde-et-directives-anticipees-ce-que-permettrait-le-nouveau-droit-a-mourir_4539442_1655257.html#wiU7mRrXkwETa8P5.99

Fin de vie : Hollande veut instaurer un « droit nouveau » à mourir

LE MONDE | 12.12.2014

Après avoir soigneusement temporisé et consulté plus qu’à l’envi, François Hollande a, enfin, trouvé le point d’équilibre politique sur une des plus délicates questions sociétales de son quinquennat, celle de la fin de vie. La formule avancée se veut la plus consensuelle possible : ni suicide assisté ni euthanasie, mais la mise en place d’un « droit nouveau » des personnes. C’est ce qu’ont proposé, vendredi 12 décembre, sans véritable surprise, les députés Alain Claeys (PS) et Jean Leonetti (UMP) au président, qui leur avait demandé en juin de préparer, « dans un esprit de rassemblement », un nouveau texte de loi.

Le chef de l’Etat, estimant que « le temps est venu d’engager la discussion parlementaire sur ces bases », semble néanmoins à ce stade disposé à accélérer, qui a demandé, vendredi 12 décembre, « à ce qu’un débat général puisse être organisé dès le mois de janvier à l’Assemblée nationale ».

À l’Elysée, on souligne ainsi qu’un débouché politique rapide conclut deux ans et demi de pilotage pointilleux et parfois déroutant. « La démarche consensuelle n’exclut pas la rapidité d’exécution, explique un conseiller. Le président avait certes cherché la convergence, mais le résultat est puissant et fort, car il consacre le droit à mourir dans la dignité. Il y a une volonté d’aller vite. »

MM. Claeys et Leonetti, dans leur proposition de loi, souhaitent en effet que soit inclus dans le code de la santé publique un droit à une sédation « profonde et continue » en phase terminale et que les directives anticipées, jusqu’ici simplement indicatives, s’imposent sous certaines conditions aux médecins. « Ce basculement d’un devoir des médecins à un droit nouveau des malades est une étape culturelle lourde », juge Jean Leonetti. Une loi qui, selon François Hollande, « reste mal connue » et « donc mal appliquée », mais laisse également « des questions en suspens, notamment la prise en compte des volontés de la personne en fin de vie ».

En savoir plus sur http://www.lemonde.fr/fin-de-vie/article/2014/12/12/fin-de-vie-hollande-veut-instaurer-un-droit-nouveau-a-mourir_4539429_1655257.html#2ose2Fk2XCexIe6x.99

Fin de vie : pourquoi Hollande a joué la prudence

Ce vendredi 12 décembre, les députés Alain Claeys (PS, Vienne) et Jean Leonetti (UMP, Alpes-Maritimes) doivent remettre à François Hollande les conclusions de leur mission parlementaire sous la forme d’un rapport et – point crucial – d’une proposition de loi.

12/12/14 - 09 H 16

Fin de vie, la « voie française » en péril ?

Échaudé par la contestation massive de la loi Taubira sur le mariage pour tous, l’exécutif a, sur la fin de vie, joué la carte de la prudence et recherché le consensus.

C’est l’histoire d’une stratégie à front renversé. Au départ, il y avait deux engagements présidentiels perçus comme deux « marqueurs de gauche » : lors de la campagne de 2012, le candidat Hollande avait promis d’ouvrir le mariage aux personnes de même sexe (engagement 31 de son programme) et de légaliser une « assistance médicalisée pour terminer sa vie dans la dignité » (engagement 21, lire en repères). À mi-mandat, la différence des stratégies engagées pour les mettre en œuvre est frappante. Retour en arrière.
> À lire : Notre dossier spécial sur la fin de vie

La réforme du mariage a laissé des traces

La réforme du mariage a été menée tambour battant au parlement par la ministre de la justice, Christiane Taubira, qui est restée en première ligne des réflexions sur le projet de loi jusqu’à la promulgation du texte créant le « mariage pour tous ». Le gouvernement, toutefois, ne s’attendait pas à l’ampleur de la contestation qui s’est traduite, à partir de novembre 2012, par des manifestations de masse dans différentes villes. Pour autant, il n’a jamais été question pour l’exécutif de réviser le fond du texte, encore moins d’y renoncer. Mais l’épisode a laissé des traces et participé à l’affaiblissement d’un gouvernement par ailleurs critiqué sur le plan économique.

François Hollande choisit de se donner le temps

Il en est allé autrement de l’approche des questions de fin de vie, où la prudence a prévalu. Peu de temps après son élection, François Hollande donne le ton lors d’une allocution à la Maison Notre-Dame du Lac, près de Paris : non seulement le chef de l’État choisit de s’exprimer dans une unité de soins palliatifs, mais il se donne le temps de la concertation en nommant une mission de réflexion dirigée par l’ancien président du Comité consultatif national d’éthique, Didier Sicard.
L’ADMD, l’association qui milite depuis plus de 30 ans pour la légalisation de l’euthanasie et qui pensait l’avoir emporté, accuse le coup. « Il fallait faire passer les deux réformes en même temps et tout de suite, pendant l’état de grâce », estime aujourd’hui son président, Jean-Luc Romero.

En réalité, les deux engagements présidentiels ne sont pas de même nature. « Légiférer sur la fin de vie, c’est impliquer toute une profession, celle des soignants », rappelle ainsi le P. Bruno Saintôt, qui dirige le département d’éthique biomédicale du Centre Sèvres, à Paris. L’exécutif en est conscient, d’autant que le conseiller santé de François Hollande, Olivier Lyon-Caen, est médecin, professeur de neurologie à la Pitié Salpêtrière.

le pouvoir considère les professionnels de santé comme des interlocuteurs

Quand les plus fervents partisans de l’euthanasie voudraient se passer de leur avis, au motif qu’il faut « remettre le patient au centre », le pouvoir considère les professionnels de santé comme des interlocuteurs légitimes et essentiels. On les écoute, on les consulte. Les premiers « débats citoyens » de la mission Sicard montrent d’ailleurs leur implication. Médecins, infirmières, psychologues sont nombreux à y participer, un peu partout en France, à l’automne 2012.

Marisol Touraine mise de côté

La ministre de la santé, elle, n’aura jamais vraiment la main. Les positions fermes de Marisol Touraine en faveur d’une aide active à mourir ne sont pas compatibles avec le souhait d’avancer dans la concertation, en laissant des options ouvertes. « La ministre est rétive à toutes autres idées que les siennes », soupire un expert du dossier. Lors de la remise du rapport Sicard fin 2012, la lettre de mission envoyée au Comité consultatif national d’éthique (CCNE) – destinée à poursuivre la réflexion – émane ainsi de l’Élysée, et non du ministère. De bout en bout, c’est à la présidence que les choses se joueront.

le risque d’ouvrir un nouveau front

D’autant que les succès de la Manif pour tous n’incitent pas à pousser les feux. Le 13 janvier 2013, entre 340 000 et 800 000 personnes manifestent contre le mariage homosexuel. L’exécutif voit déjà se profiler un slogan repoussoir, « l’euthanasie pour tous »… « Il ne voulait pas prendre le risque d’ouvrir un nouveau front », analyse Bruno Saintôt. Maintes fois annoncé, le projet de loi sur la fin de vie est repoussé à plusieurs reprises, laissant place à une nouvelle consultation. Après l’avis du CCNE de juillet 2013, un panel de 18 citoyens propose, cinq mois plus tard, de légaliser le suicide assisté. Avant un nouveau rapport du comité d’éthique, destiné à faire la synthèse globale du débat public.

le bon usage de la démocratie participative

« Cette approche a permis de cerner les attentes de la population : les Français veulent avant tout être écoutés et soulagés à la fin de leur vie », note Vincent Morel, le président de la Société française de soins palliatifs. Régis Aubry, lui, salue « le bon usage de la démocratie participative ». À la tête de l’Observatoire national de la fin de vie, il se réjouit que ces débats aient permis de dépasser les seules questions de l’euthanasie et du suicide assisté. À l’ADMD, les militants s’étranglent : « On a vécu deux ans et demi de reculades, d’incapacité à décider, dit l’un d’eux. Le gouvernement a cherché un consensus qui n’existera jamais. »

De fait, à partir de juin, la recherche du consensus se fait de plus en plus pressante. Une mission parlementaire confiée à deux députés, l’un de droite, l’autre de gauche, est chargée par Manuel Valls, de faire des propositions autour d’un triple objectif : développer la médecine palliative, renforcer les directives anticipées et améliorer les pratiques de sédation (lire page précédente). On ne parle plus de suicide assisté, condition posée par l’UMP Jean Leonetti – qui a donné son nom à la loi de 2005 – pour participer à ce travail. Sans surprise, c’est à l’Élysée que les deux élus remettront leurs conclusions, ce matin.

MARINE LAMOUREUX

Wednesday, December 10, 2014

PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma

Stephen M. Ansell, M.D., Ph.D., Alexander M. Lesokhin, M.D., Ivan Borrello, M.D., Ahmad Halwani, M.D., Emma C. Scott, M.D., Martin Gutierrez, M.D., Stephen J. Schuster, M.D., Michael M. Millenson, M.D., Deepika Cattry, M.S., Gordon J. Freeman, Ph.D., Scott J. Rodig, M.D., Ph.D., Bjoern Chapuy, M.D., Ph.D., Azra H. Ligon, Ph.D., Lili Zhu, M.S., Joseph F. Grosso, Ph.D., Su Young Kim, M.D., Ph.D., John M. Timmerman, M.D., Margaret A. Shipp, M.D., and Philippe Armand, M.D., Ph.D.

December 6, 2014

Background

Preclinical studies suggest that Reed–Sternberg cells exploit the programmed death 1 (PD-1) pathway to evade immune detection. In classic Hodgkin's lymphoma, alterations in chromosome 9p24.1 increase the abundance of the PD-1 ligands, PD-L1 and PD-L2, and promote their induction through Janus kinase (JAK)–signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling. We hypothesized that nivolumab, a PD-1–blocking antibody, could inhibit tumor immune evasion in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.

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Methods

In this ongoing study, 23 patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma that had already been heavily treated received nivolumab (at a dose of 3 mg per kilogram of body weight) every 2 weeks until they had a complete response, tumor progression, or excessive toxic effects. Study objectives were measurement of safety and efficacy and assessment of the PDL1 and PDL2 (also called CD274 and PDCD1LG2, respectively) loci and PD-L1 and PD-L2 protein expression.

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Results

Of the 23 study patients, 78% were enrolled in the study after a relapse following autologous stem-cell transplantation and 78% after a relapse following the receipt of brentuximab vedotin. Drug-related adverse events of any grade and of grade 3 occurred in 78% and 22% of patients, respectively. An objective response was reported in 20 patients (87%), including 17% with a complete response and 70% with a partial response; the remaining 3 patients (13%) had stable disease. The rate of progression-free survival at 24 weeks was 86%; 11 patients were continuing to participate in the study. Reasons for discontinuation included stem-cell transplantation (in 6 patients), disease progression (in 4 patients), and drug toxicity (in 2 patients). Analyses of pretreatment tumor specimens from 10 patients revealed copy-number gains in PDL1 and PDL2 and increased expression of these ligands. Reed–Sternberg cells showed nuclear positivity of phosphorylated STAT3, indicative of active JAK-STAT signaling.

Full Text of Results...

Conclusions

Nivolumab had substantial therapeutic activity and an acceptable safety profile in patients with previously heavily treated relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.

(Funded by Bristol-Myers Squibb and others;

ClinicalTrials.gov number, NCT01592370.)

Lactic Acidosis

Review Article

Disorders of Fluids and Electrolytes: Lactic Acidosis

J.A. Kraut and N.E. Madias

Lactic acidosis results from the accumulation of lactate and protons in the body fluids and is often associated with poor clinical outcomes. The effect of lactic acidosis is governed by its severity and the clinical context. Mortality is increased by a factor of nearly three when lactic acidosis accompanies low-flow states or sepsis, and the higher the lactate level, the worse the outcome.

Clinical Pearls

What causes lactic acidosis?

Hyperlactatemia occurs when lactate production exceeds lactate consumption. In tissue hypoxia, whether global or localized, lactate is overproduced and underutilized as a result of impaired mitochondrial oxidation. Even if systemic oxygen delivery is not low enough to cause generalized hypoxia, microcirculatory dysfunction can cause regional tissue hypoxia and hyperlactatemia. Hyperlactatemia can also result from aerobic glycolysis, a term denoting stimulated glycolysis that depends on factors other than tissue hypoxia. Activated in response to stress, aerobic glycolysis is an effective, albeit inefficient, mechanism for rapid generation of ATP. In the hyperdynamic stage of sepsis, epinephrine-dependent stimulation of the β₂-adrenoceptor augments the glycolytic flux both directly and through enhancement of the sarcolemmal Na⁺,K⁺-ATPase (which consumes large quantities of ATP). Other disorders associated with elevated epinephrine levels, such as severe asthma (especially with overuse of β₂-adrenergic agonists), extensive trauma, cardiogenic or hemorrhagic shock, and pheochromocytoma, can cause hyperlactatemia through this mechanism. Drugs that impair oxidative phosphorylation, such as antiretroviral agents and propofol, can augment lactic acid production and on rare occasions cause severe lactic acidosis. Cardiogenic or hypovolemic shock, severe heart failure, severe trauma, and sepsis are the most common causes of lactic acidosis, accounting for the vast majority of cases.

Table 1. Causes of Lactic Acidosis.

How is lactic acidosis diagnosed?

An elevated serum anion gap, particularly a value higher than 30 mmol per liter, can provide supportive evidence. However, other causes of a raised anion gap, such as ketoacidosis and toxic alcohol ingestion, should always be considered. A normal anion gap does not rule out lactic acidosis. In one study, 50% of patients with a serum lactate level of 5 to 10 mmol per liter did not have an elevated anion gap. Correction of the anion gap for the effect of serum albumin can improve its sensitivity, but many cases will still escape detection. Therefore, the serum anion gap lacks sufficient sensitivity or specificity to serve as a screening tool for lactic acidosis. An elevated blood lactate level is essential for confirmation of the diagnosis. Previously, the definition of lactic acidosis included a blood pH of 7.35 and a serum [HCO₃^–] of 20 mmol per liter or lower. However, the absence of one or both of these features because of coexisting acid–base disorders does not rule out lactic acidosis.

Morning Report Questions

Q. What general approaches should guide management of lactic acidosis?

A. Restoring tissue perfusion after hemodynamic compromise is essential in the treatment of patients with lactic acidosis. Vasopressors and inotropic agents should be administered as needed. Crystalloid and colloid solutions are both effective in restoring tissue perfusion in patients with sepsis or hypovolemia. Red-cell transfusions should be administered to maintain the hemoglobin concentration at a level above 7 g per deciliter. An adequate PO₂ should be maintained by ensuring an appropriate inspired oxygen concentration, with endotracheal intubation and mechanical ventilation as needed. Given the potentially deleterious effects of an acidic environment, some clinicians recommend therapy with intravenous sodium bicarbonate for severe acidemia (blood pH, <7.2). However, the value of bicarbonate therapy in reducing mortality or improving hemodynamics remains unproven. Using dialysis to provide bicarbonate can prevent a decrease in ionized calcium, prevent volume overload and hyperosmolality (potential complications of bicarbonate infusion), and remove substances associated with lactic acidosis, such as metformin. Resuscitative efforts should be complemented by measures targeting the cause or causes of lactic acidosis.

Q. How should a patient be monitored for the development of lactic acidosis?

A. Measurement of the blood lactate level remains the cornerstone of monitoring for lactic acidosis. Lactate can be measured in arterial or venous blood, since the values are virtually interchangeable. An interval of 2 to 6 hours has been suggested for repeat lactate measurements, but this issue has not been examined rigorously. Changes in levels of blood lactate have been used to guide therapy. In a randomized, controlled study, a reduction of at least 20% in serum lactate levels every 2 hours was targeted for the first 8 hours of resuscitation; achievement of this target of lactate clearance was associated with decreased morbidity and mortality. Evidence that in seriously ill patients even lactate levels at the upper end of the normal range are associated with poor clinical outcomes argues for the normalization of blood lactate as a primary goal of therapy.

Table 2. Measures for Monitoring and Goals of Therapy in Patients with Lactic Acidosis.

Tuesday, December 9, 2014

وجه المسيح

المطران جورج خضر

كانون الأول 2014

اذكر فيما نحن ذاهبون إلى الميلاد ان الكنيسة تسمي الغطاس عيد الظهور لكوننا نكترث للمعاني أكثر من اكتراثنا للأحداث. فالكنيسة تهتم في الحقيقة لمولد السيد ولكن بخاصة لكونه إطلالته على العالم. القصة قصة تواصل مع المخلص لا ذكرى تاريخ.

الكنيسة في طقوسها تسمي الميلاد ومعمودية السيد كليهما معًا عيد الظهور. لا تذكر حدثًا بمقدار ما توضح الحدث لقاء بالسيد. الكنيسة ليست وراء تأريخ. الحب مبتغاها. لا يهمنا في التعييد ان نعرف على وجه التدقيق متى ولد السيد. يهمنا السيد نفسه. الكنيسة لا تعمل عمل المؤرخين. تذكر التاريخ لكي تحب. اهتمام الكنيسة بتاريخ السيد على الارض ليس من أجل كتابة التاريخ ولكن من أجل تأكيد حقيقة المسيح. نحن نعبد إلها قائما في الجسد. لنا إله ظهر في تاريخ الناس. إلهنا شوهد ولمسه الناس. الأهمية الكبرى ليسوع الناصري في تاريخ الأديان انه كشف لله وجها جديدا هو ان الله جعل نفسه منظورا، قائما ليس فقط فوق الناس ولكن مع الناس. أجل إله العهد القديم كان مع الناس انما عبرت المسيحية عن ذلك بقولها انه آكلهم وشاربهم ومات كما يموتون. موت المسيح هام جدا ليس فقط بسبب الخلاص ولكن لضرورة الكلام على ان السيد وجد نفسه معنا في كل شيء بما في ذلك الموت. صحيح ان المسيح حي لكنه حي في الجسد إلى الآن بسبب من موت تغلب هو عليه. وجه المسيح إلينا من بعد التجسد هو انه حي من موت. هذا يعني اننا لا نستطيع ان نقبله حياً إلا إذا قبلناه قد مات. من هنا أهمية تصوير المسيح المصلوب في الفن الصحيح ان عينيه مفتوحتان. ليس انهما كانتا هكذا تشريحياً ولكن بمعنى انه على الصليب كان غالباً للموت.

أنا لم أكن شيئا قبل ان أحبه فعلمت انه أحبني أولا واني بذا وُجدت. أعلم اني مهما أحببت لا أزيد شيئاً على المسيح. به يبدأ كل شيء وبه ينتهي كل شيء. القصة قوله إنه يحبني. أنا إذاً موجود فيه. هل من شيء يعمل إلا أن أعرف أني حبيبه؟

أعرف أن لا شيء يزاد على ذلك. هذه المحبوبية تكفيني.

المسيح محبة وإطلالة محبة لكنها دائما محبة في موته ومن خلال موته.

الحديث عن القيامة مضمونه أولاً الموت ثم الغلبة على الموت.

وجه المسيح يبدأ وجهاً دامياً على ان نتجاوز الدم بانبعاث السيد. كل حديث عن موته بلا حديث عن قيامته خطأ وكل تجاوز لموت بحديث عن القيامة خطأ. موت وقيامة معاً هذه هي الحقيقة.

Partnership working: specialist palliative care and intellectual disability services

Posted on December 8, 2014 by pallcare

Dr Dorry McLaughlin, Lecturer in Palliative Care and Chronic Illness, Queen’s University, Belfast, Northern Ireland, UK, explains the background to her longer research article that was selected as Editor’s Choice in the December edition of Palliative Medicine.

Dr Dorry McLaughlin

Working for many years in hospice care I became aware that people with intellectual disabilities were seldom referred to our services. Palliative care for people with intellectual disabilities was also part of the focus of conferences that I attended and the need to widen access to disadvantaged groups of people of which this population are one. It was clear from the literature, policy documents and the media that concerns were emerging around the quality of care that people with intellectual disability could receive. The idea of palliative care and intellectual disability services working more closely together, rather than separately, was also coming through as a central theme in published literature. What was interesting to learn was the similar philosophies and history that palliative care and intellectual disability services had – one that helped people to live fully what was left of their life and the other to live fully with a disability.
In Northern Ireland in 2007, we facilitated the first regional conference and workshop in this area of practice, which was attended by 80 health and social care professionals from palliative care and intellectual disability services. Since then a number of other workshops and conferences have been held in the province and gradually an interest and commitment to this area of practice has been growing. Working actively and closely with the national/international Palliative Care for People with Learning Disability Network has been a key part of this.
Achieving funding for the doctoral study, from which this paper is based, helped to scope and explore end of life care for people with intellectual disabilities in our region of the United Kingdom. This study also identified the unmet learning needs of health and social care professionals and importantly how palliative care and intellectual disability services could best collaborate to enable people with intellectual disability to die well. I hope this paper will promote greater understanding of partnership working between these two services. I hope that it will also demonstrate how fundamental joint working and learning are – with the person with intellectual disabilities and family carers at the centre.
You can download a free copy of the longer article…
This post relates to the longer article, ‘Developing a best practice model for partnership practice between specialist palliative care and intellectual disability services: a mixed methods study’ by D McLaughlin, O Barr, S McIlfatrick and R McConkey, Palliat Med December 2014 Vol. 28 (10); 1213-1221. Published online before print 19 September 2014; DOI: 10.1177/0269216314550373.
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The Understanding of Pain by Older Adults Who Consider Themselves to Have Aged Successfully

David Collis BSc, MSc¹ and
Jackie Waterfield MSc, EdD^2,*

Musculoskeletal Care

Abstract

Objectives

Despite an ageing population and an increased prevalence of chronic pain, the relationship between chronic pain and the concept of successful ageing is unclear. The aim of the present research was to explore older people's views on past and present experiences of pain, and its management, and how these experiences relate to their perceptions of successful ageing.